Новине у лечењу Гревјсове болести

Abstract

Грејвсова (Graves) болест (ГБ) је најчешћи узрок хипертиреозе. ГБ чини тријас симптома: поремећај тироидне функције, дифузна струма и орбитопатија. ГБ је аутоимуна болест, а основна антитела су имуноглобулини који се везују за ТСХ рецептор (ТСХр). Терапија хипертиреозе и орбитопатије је несавршена, јер постојећи лекови имају широк спектар нежељених ефеката. Зато су развијени нови лекови за лечење ГБ. Антиген специфична имунотерапија је метода где се уношењем малих количина антигена индукује имунотолеранција. Користе се апитопи – независни антиген епитопи. Примена апитопа у терапији ГБ је довела до нормализације тироидних хормона у значајном броју пацијената. Искалимаб (iscalimab) је хуманизовано анти-ЦД40 моноклонско антитело. Применом искалимаба без примене тиреосупресивних лекова еутироидизам је постигнут у 47% пацијената. Концентрација ТСХ рецепторских антитела (ТРАт) се значајно смањила код свих пацијената. Моноклонско антитело К1-70 везује се за ТСХр и спречава стимулацију ТСХр. У претклиничким истраживањима К1-70 доводи до пада концен трација Т3 и Т4, уз пораст концентрације ТСХ. Примена овог лека код пацијенткиње оболеле од ГБ, Грејвсове орбитопатије (ГО) и метастатског карцинома штитасте жлезде довела је до нормализације нивоа ТРАт, побољшања проптозе и пада концентрације тиреоглобулина. Ритуксимаб је антитело које блокира активацију и диференцијацију Б лимфоцита. Ритуксимаб би могао да буде ефикасан у терапији ГО, али су литературни подаци контрадикторни. Микофенолат инхибира пролиферативни одговор Т и Б лимфоцита, што спречава синтезу антитела у Б лимфоцитима. Код пацијената са ГО, комбинација микофенолата и глукокортикоида је показала бољи ефекат од примене самих глукокортикоида. Тоцилизумаб је моноклонско антитело које је усмерено на рецептор за интерлеукин 6 (ИЛ6р). Примена тоцилизумаба код пацијената ГО доводи до смањења концентрације ТРАт. Терапијска успешност тоцилизумаба је око 90%. Тепротумумаб је први лек које је регистрован за лечење ГО (Tepezza). Тепротумумаб је моноклонско антитело које блокира ИГФ1 рецептор (ИГФ1р). Примена тепротумумаба код људи је довела до значајног побољшања ГО. Најзначајније је да је код 68% пацијената дошло до побољшања диплопија и смањења проптозе. Појавили су се бројни нови лекови за лечење ГО. Тепротумумаб (Tepezza) је најефикаснији, али је веома скуп. Стога ће микофенолат, ритуксимаб и тоцилизумаб бити први кандидати за рутинску примену.

Graves’ disease (GD) is the most common cause of hyperthyroidism. GD is defined by a triad of symptoms: thyroid dysfunction, diffuse goitre, and orbitopa thy. GD is an autoimmune disease, and the major antibodies are immunoglobulins that bind to the TSH receptor (TSHr). The treatment of hyperthyroidism and orbi topathy is imperfect because existing drugs have a wide range of side effects. That is why new drugs have been developed to treat GD. Antigen-specific immunotherapy is a method where the introduction of small amounts of antigen induces immunotolerance. Apitopes are used - inde pendent antigen epitopes. The use of apitopes in GD therapy has led to the nor malization of thyroid hormones in a significant number of patients. Iscalimab is a humanized anti-CD40 monoclonal antibody. Euthyroidism was achieved in 47% of patients with the use of iscalimab without the use of thy rosuppressive drugs. The concentration of TSH receptor antibodies (TRAb) was significantly reduced in all treated patients. Monoclonal antibody K1-70 binds to TSHr and prevents TSHr stimulation. In preclinical studies, K1-70 leads to a decrease in T3 and T4 concentrations, with an increase in TSH concentration. The use of this drug in a patient with GD, Graves’ orbitopathy (GO) and metastatic thyroid cancer led to normalization of TRAb levels, improvement of proptosis and a decrease in thyroglobulin concentration. Rituximab is an antibody that blocks the activation and differentiation of B lymphocytes. Rituximab could be effective in the treatment of GO, but the literature data are contradictory. Mycophenolate inhibits the proliferative response of T and B lymphocytes which prevents the synthesis of antibodies in B lymphocytes. In patients with GO, the combination of mycophenolate and glucocorticoids showed a better effect than the use of glucocorticoids alone. Tocilizumab is a monoclonal antibody that targets the interleukin 6 (IL6r) receptor. The use of tocilizumab in GO patients leads to a decrease in TRAb con centration. The therapeutic efficacy of tocilizumab is approximately 90%. Teprotumumab is the first drug registered to treat GO (Tepezza). Teprotumumab is a monoclonal antibody that blocks the IGF1 receptor (IGF1r). The use of teprotumumab in humans has led to significant improvement in GO. Most importantly, 68% of patients had reduced diplopia and decreased proptosis. Numerous new drugs to treat GO have emerged. Teprotumumab (Tepezza) is the most effective, but it is expensive. Therefore, mycophenolate, rituximab and tocilizumab will be the first candidates for routine use.